西川恵三教授は、医生命システム専攻の所属学生である清水嶺斗さんとともに、酸素濃度を１細胞レベルで定量計測する方法を開発することで、生きた動物の体内で破骨細胞が晒されている酸素濃度域を明らかにすることに成功しました。さらに、当該知見をもとに破骨細胞が酸素に対して応答する新たな分子メカニズムとしてTetによるDNA酸化反応が重要であることを明らかにしました。
骨吸収活性を介して骨の恒常性維持を担う破骨細胞には、酸素を利用する仕組みが備わっています。しかし、破骨細胞が存在する骨の内部は極度の低酸素に維持されていると従来から考えられています。果たして、破骨細胞にとって酸素は必要な分子なのでしょうか。酸素は生命にとって必要不可欠な気体で、生体内にあるすべての細胞は絶え間ない酸素供給のもとで正常な活動を営むことができます。この酸素供給が破綻した場合には、細胞は特別な分子機構を動かして、酸素欠乏（低酸素）に対して抗おうとします。これは低酸素応答と呼ばれ、従来から精力的に研究が進められており、一昨年のノーベル生理学・医学賞の受賞対象であることも相まって、一見、低酸素応答機構がよく理解できてきたような錯覚に陥りがちです。しかしながら，「生体内の細胞がどのくらいの酸素濃度にさらされているか」の実に基本的な情報すらわかっていません。このため、生体内の正常な細胞が果たしてどのくらいの酸素濃度下で維持され機能しており，その適正な量の酸素が得られない場合には細胞にどのような変化を生じるかは未だ曖昧な現状にあると言えます。
西川恵三教授は、酸素を見る化学プローブと骨組織をライブイメージングする2光子励起顕微鏡法を活用することで、生きたままのマウスの骨の内部に存在する破骨細胞がさらされている酸素濃度を計測することに成功しました。その結果、生体内の破骨細胞は17.4mmHg(2.3%)〜36.4mmHg(4.8%)の酸素濃度で維持されていることを見出しました。これは、骨組織内の酸素濃度の情報を1細胞レベルで取得することに成功した世界初の研究成果になります。この生理的な範囲内で酸素濃度が低下した場合において破骨細胞形成や骨組織が受ける影響を検討したところ、低酸素環境下では破骨細胞の形成が阻害され、骨量が増加することが分かりました。これにより、酸素は破骨細胞形成にとって必要な分子であることが明らかとなりました。次に、破骨細胞形成において酸素が必要とされる分子メカニズムを解析したところ、低酸素時に誘導されてくるHIFがかかわる制御システムは重要ではなく、代わりにメチル化DNAの酸化反応が関与することが分かりました。最後に、メチル化DNAの酸化反応を担う酵素Tetを欠損したマウスを解析したところ、破骨細胞がほとんど形成されず、骨量が顕著に増加することが分かりました。これにより、破骨細胞がDNAの脱メチル化機構を介して酸素を感知することで、骨が酸素に対して応答する新たな機構が明らかとなりました。
昨年末、探査機はやぶさ2が小惑星リュウグウからのサンプルリターンに成功を収めた偉業はまだ記憶に新しく、これはまさしく非常に精度の高い定量情報を活かした研究による功績が大きいと考えられます。このように、従来から物理学や化学においては、量の情報を用いて自然現象を数理的に理解する定量的アプローチが広く用いられています。これに対して、生命科学においては、生体内にある物質の量の情報を取得・利用して生命を理解する研究は未だ進展に乏しい状況にあります。本研究成果である、生体組織深部にある生体分子の濃度を正確に計測し、この量の情報にもとづいて生体の仕組みを理解する新たな取り組みは、生命科学初めての定量研究に位置づけられ、将来的にこの取り組みが生体の恒常性の乱れや疾患発症を予測する新たな医療技術に役立てられることが期待されます。
論文タイトル: Osteoclasts adapt to physioxia perturbation through DNA demethylation
著者: Keizo Nishikawa (corresponding author), Shigeto Seno, Toshitada Yoshihara, Ayako Narazaki, Yuki Sugiura, Reito Shimizu, Junichi Kikuta, Reiko Sakaguchi, Norio Suzuki, Norihiko Takeda, Hiroaki Semba, Masamichi Yamamoto, Daisuke Okuzaki, Daisuke Motooka, Yasuhiro Kobayashi, Makoto Suematsu, Haruhiko Koseki, Hideo Matsuda, Masayuki Yamamoto, Seiji Tobita, Yasuo Mori and Masaru Ishii
